Poznámka: pôvodne uverejnený text obsahoval preklep v bode 6.1.2.4 - uverejňujeme opravenú verziu

Genetické testovanie prenášačstva sa uskutočňuje u osôb, ktoré nenesú klinické symptómy genetického ochorenia, ale majú riziko genetického ochorenia pre svoje potomstvo, alebo sú ešte v predklinickom štádiu ochorenia, ktoré sa u nich ešte počas života môže manifestovať.

Prenášač genetického ochorenia má jednu abnormálnu alelu pre ochorenie. Ak je asociovaná s autozómovo recesívnym alebo X-viazaným ochorením, prenášač kauzálnej mutácie je spravidla asymptomatický. Ak sa spája s autozómovo-dominantných ochorením, osoba má jednu normálnu a jednu mutovanú kópiu génu a môže byť manifestná pre ochorenie, alebo asymptomatická, s vysokým rizikom vzniku ochorenia v neskoršom živote. Prenášačstvo recesívnych mutácií u oboch partnerov, alebo dominantných mutácií (manifestujúcich sa po reprodukčnom období) u jedného z partnerov, predstavuje výrazne zvýšené riziko ochorenia pre ich potomkov (25% resp. 50%).

Stanovenie kauzálnych patogénnych mutácií pre monogénové choroby umožní kvalifikovanú genetickú konzultáciu so stanovením individuálnej aj rodinnej prognózy. Umožní plánovanie potomstva aj v rodinách s vysokým rizikom rekurencie ochorenia. Zvýši sa pravdepodobnosť, že zdravé deti budú mať aj partneri, ktorí sa v súčasnosti kvôli riziku rekurencie zriekajú potomstva.

Náklady verejného zdravotníctva sa znížia o výdavky na zbytočné, necielené, opakované a nešpecifické diagnostické a terapeutické úkony.

Postupne sa štatisticky nasýti poznanie populačnej incidencie veľkého množstva mendelovsky dedičných chorôb, čo umožní genetický novorodenecký skríning najčastejších, najzáväznejších a predovšetkým liečiteľných mendelovsky dedičných chorôb.

Uvedený doporučený postup stanovuje minimálne indikačné kritériá pre laboratórne vyšetrenie prenášačstva mutácií monogénne dedičných ochorení. Vychádza z príslušných odporúčaní Európskej spoločnosti lekárskej genetiky – ESHG (1), Koncepcie zdravotnej starostlivosti v odbore lekárska genetika na Slovensku (zo dňa 12.04.2014, čiastka 21-22, ročník 62), zo Zásad genetického testovania (prijatých Výborom SSLG SLS 02.03.2012, www.sslg.sk) a odporúčaní American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG (2) a American College of Obstetricians and Gynocologists – ACOG (3) pre skríning prenášačstva genetických ochorení, zohľadňujúc súčasné poznatky vedy ako aj efektívne čerpanie prostriedkov verejného zdravotného poistenia.

INDIKAČNÉ KRITÉRIÁ

Testovanie prenášačstva genetických chorôb indikuje klinický genetik a považuje sa za medicínsky potrebné, ak je splnené jedno z týchto kritérií:

  1. RECESÍVNE DEDIČNÉ OCHORENIA:
  2. Rodičia detí postihnutých recesívnou chorobou na potvrdenie správnosti DNA diagnostiky, na vylúčenie mutácií de novo (resp. nonpaternity/nonmaternity) 1. línia vyšetrenia – cielená analýza rodinne špecifickej mutácie identifikovanej u postihnutého potomka
  3. Pokrvne príbuzné osoby pacienta (1- alebo 2-stupňový príbuzní), postihnutého recesívnou chorobou alebo s rizikom prenášačstva vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

2.1. línia vyšetrenia – cielená analýza rodinne špecifickej mutácie identifikovanej u postihnutého príbuzného.

2.2. línia vyšetrenia – ak mutácia/mutácie u príbuzného pacienta nie sú známe alebo pacient nie je dostupný, vyšetruje sa panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.

2.3. línia vyšetrenia – ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje sekvenovanie celého príslušného génu.

  1. Pokrvne príbuzné osoby (1- alebo 2-stupňový príbuzní) s osobou, s potvrdeným prenášačstvom recesívnej mutácie alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

3.1. línia vyšetrenia – cielená mutačná analýza identifikovanej rodinne špecifickej mutácie v príslušnom géne.

  1. Partner osoby s potvrdeným prenášačstvom recesívnej mutácie.

Ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje sekvenovanie celého príslušného génu a vyšetrenie veľkých génových prestavieb (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).

  1. Anonymný darca gamét – nezahŕňa samodarcov

Genetické vyšetrenie darcov gamét je spracované v Metodickom odporúčaní SSLG infertilita a darcovstvo pohlavných buniek.

  1. Konsangvinita – príbuzenský vzťah partnerov s rizikom vyšším ako 1/64 (do úrovne príbuzenského vzťahu bratranec – sesternica druhého stupňa, R = 1/32), stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

6.1. krok vyšetrenia – primárne vyšetrenie jedného z partnerov, v prípade pozitivity vyšetrenia, následne vyšetrenie druhého z partnerov. Všeobecne pre monogénne dedičné recesívne ochorenia, u ktorých je frekvencia prenášačstva v populácii väčšia ako 1:50.

6.1.1. Väčšinová populácia

6.1.1.1. Cystická fibróza (CF) – frekvencia prenášačov cca 1 : 30 – vyšetrenie panelu minimálne 50 najčastejších mutácií CFTR génu

6.1.1.2. Spinálna muskulárna atrofia (SMA) – frekvencia prenášačov cca 1 : 40 – vyšetrenie počtu kópií génov SMN1, SMN2

6.1.1.3. Nesyndrómová hluchota (NSHL) – frekvencia prenášačov cca 1 : 27 – komplexná mutačná analýza génu GJB2

6.1.2. Rómska populácia

6.1.2.1. Fenylketonúria (PKU) – frekvencia prenášačov cca 1 : 17 – cielené vyšetrenie mutácie p.R252W v géne PAH

6.1.2.2. Spinálna muskulárna atrofia (SMA) – frekvencia prenášačov cca 1 : 40 – vyšetrenie počtu kópií génov SMN1, SMN2

6.1.2.3. Primárny kongenitálny glaukóm – frekvencia prenášačov cca 1 : 19 - cielená mutačná analýza mutácie p.E387K v géne CYP1B1 (1 exón) 4. Nesyndrómová hluchota (NSHL) – frekvencia prenášačov cca 1 : 30

6.1.2.4. Hypomyelinizačná leukodystrofia typu 14 - frekvencia prenášačov cca > 1 : 30 - cielené vyšetrenie mutácie c.-273_-271delTCA v géne UFM1 )

6.1.2.5. Beta manozidóza – frekvencia prenášačov cca 1:27 - cielené vyšetrenie mutácie c.2158-2A>G v géne MANBA.

6.1.2.6. Pontocerebelárna hypoplázia typ 1B - frekvencia prenášačov cca 1:22 cielené vyšetrenie mutácie c.92G>C, p.Gly31Ala v géne EXOSC3.

6.1.3. 1. línia vyšetrenia - komplexná mutačná analýza génu GJB2

6.1.4. 2. línia vyšetrenia - ak analýza neodhalí mutáciu, cielená mutačná analýza mutácie IVS4+2T>C v géne MARVELD2 (1 exón)

6.2. krok vyšetrenia – cielené vyšetrenie druhého z partnerov na prítomnosť príslušnej mutácie, identifikovanej primárnym vyšetrením prvého partnera. V prípade negatívneho vyšetrenia platí:

6.2.1. 1. línia vyšetrenia – panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.

6.2.2. 2. línia vyšetrenia – ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje komplexná mutačná analýza príslušného génu

  1. DOMINANTNE DEDIČNÉ CHOROBY S NÁSTUPOM OCHORENIA PO

REPRODUKČNOM VEKU (alebo pacient je dlho asymptomatický a existuje účinná terapia/prevencia pri záchyte v asymptomatickom období):

  1. krok vyšetrenia – ak je známa mutácia u pacienta Cielená mutačná analýza u pokrvne príbuznej osoby pacienta (1- alebo 2- stupňových), postihnutého dominantne dedičnou chorobou, alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa (napr. Huntingtonova choroba, Fragilný X, Polycystické obličky, Spinocerebelárne ataxie, Myotonické dystrofie a iné).
  2. krok vyšetrenia – ak mutácia u pacienta nie je známa, ale klinická dg. je jednoznačná a riziko príbuzného na základe analýzy rodokmeňa je vyššie ako 1/64:
  3. línia vyšetrenia – mutácia resp. panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.
  4. línia vyšetrenia – sekvenovanie celého príslušného génu alebo vyšetrenie veľkých génových prestavieb, príp. expanzií (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).
  5. DOMINANTNE DEDIČNÉ CHOROBY S NÁSTUPOM OCHORENIA PRED UKONČENÍM REPRODUKCIE

Vyšetrenie primárne začína od postihnutej osoby, následne pokračuje vyhľadávaním asymptomatických príbuzných resp. detí, a to individuálne s ohľadom na rizikový vek a benefit z genetického testovania.

  1. krok vyšetrenia – ak je známa mutácia u pacienta Cielená mutačná analýza u pokrvne príbuznej osoby pacienta (1- alebo 2- stupňových), postihnutého dominantne dedičnou chorobou, alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa (napr. Huntingtonova choroba, Fragilný X, Polycystické obličky, Spinocerebelárne ataxie, Myotonické dystrofie a iné).
  2. krok vyšetrenia – ak mutácia u pacienta nie je známa, ale klinická dg. je jednoznačná a riziko príbuzného na základe analýzy rodokmeňa je vyššie ako 1/64:
  3. línia vyšetrenia – mutácia resp. panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.
  4. línia vyšetrenia – sekvenovanie celého príslušného génu alebo vyšetrenie veľkých génových prestavieb, príp. expanzií (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).

Zoznam skratiek:

CF cystická fibróza

CFTR gén cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CYP1B1 gén cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1

GJB2 gén gap junction protein beta 2

NSHL nesyndrómová hereditárna hluchota

SMA spinálna muskulárna atrofia

SMN1 gén survival of motor neuron 1

SMN2 gén survival of motor neuron 2

PAH gén phenylalanine hydroxylase

PKU fenyketonúria

Použitá literatúra:

  1. J.C. Harper et al. on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology and European Society of Human Genetics: Recent developments in genetics and medically assisted reproduction: from research to clinical applications. European Journal of Human Genetics, 26:12–33, 2018
  2. Wayne W. Grody, et al.: ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening, Genetics in medicine, Volume 15, Number 6, June 2013
  3. ACOG Committee on Genetics, Carrier screening for genetic conditions, Opinion No. 691, Obstet Gynecol, 129e41-55, 2017,
  4. Plášilová, M., Stoilov, I., Sarfarazi, M., Kádasi, Ľ., Feráková, E., Ferák, V.: Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma. J. Med. Genet., 36/4:290-294, 1999
  5. Minárik, G., Ferák, V., Feráková, E., Ficek, A., Poláková, H., Kádasi, Ľ.: High frequency of GJB2 mutation W24X among Slovak Gypsy patients with non-syndromic hearing loss (NSHL).

Gen. Physiol. Biophys., 22/4:549-556, 2003

  1. Polák, E. et al.: Phenylalanine hydroxylase deficiency in the Slovak population: Genotype-phenotype correlations and genotype-based predictions of BH4-responsiveness. Gene, 526:347-355, 2013
  2. Kádaši, Ľ., Radvánszky, J. a kol. Časté monogénne dedičné ochorenia na Slovensku., VEDA, Bratislava 2014, ISBN 978-80-224-1363-3, 655 str.
  3. Masindova, I., et al.: MARVELD2 (DFNB49) Mutations in the Hearing Impaired Central European Roma Population - Prevalence, Clinical Impact and the Common Origin. PLOS ONE, 10(4), Article Number: e0124232, 2015,
  4. Soltysova, A., Tarova Tothova, E., Ficek, A., Baldovic, M., Polakova, H., Kayserova, HG., Kadasi, L.: Comprehensive genetic study of cystic fibrosis in Slovak patients in 25 years of genetic diagnosis. Clin. Respir. J., 12(3):1197-1206, 2018
  5. Hamilton et al. UFM1 founder mutation in the Roma population causes recessive variant of H-ABC. Neurology® 2017;89:1821–1828.
  6. Safka Brozkova et al. Homozygous EXOSC3 mutation c.92G→C, p.G31A is a founder mutation causing severe pontocerebellar hypoplasia type 1 among the Czech Roma. Orphanet J Rare Dis. 2020;15:222.
  7. Schwabova J et al. Homozygous EXOSC3 mutation c.92G→C, p.G31A is a founder mutation causing severe pontocerebellar hypoplasia type 1 among the Czech Roma. J Neurogenet. 27:4, 163-169.

Spracoval: prof. RNDr. Ľudevít Kádaši, DrSc., MUDr. Alica Valachová, MUDr. Mária Giertlová, PhD.

Konzultácia a oponentúra: Výbor SSLG

Schválil, dňa: 16.3.2022

Výbor SSLG , Hlavný odborník MZ SR MUDr. František Cisárik, CSc.

 

Prevezmite si verziu vo formáte PDF

Save
Cookies user prefences
We use cookies to ensure you to get the best experience on our website. If you decline the use of cookies, this website may not function as expected.
Accept all
Decline all
Marketing
Set of techniques which have for object the commercial strategy and in particular the market study.
Facebook
Accept
Decline
Unknown
Unknown
Accept
Decline