Poznámka: pôvodne uverejnený text obsahoval preklep v bode 6.1.2.4 - uverejňujeme opravenú verziu

Genetické testovanie prenášačstva sa uskutočňuje u osôb, ktoré nenesú klinické symptómy genetického ochorenia, ale majú riziko genetického ochorenia pre svoje potomstvo, alebo sú ešte v predklinickom štádiu ochorenia, ktoré sa u nich ešte počas života môže manifestovať.

Prenášač genetického ochorenia má jednu abnormálnu alelu pre ochorenie. Ak je asociovaná s autozómovo recesívnym alebo X-viazaným ochorením, prenášač kauzálnej mutácie je spravidla asymptomatický. Ak sa spája s autozómovo-dominantných ochorením, osoba má jednu normálnu a jednu mutovanú kópiu génu a môže byť manifestná pre ochorenie, alebo asymptomatická, s vysokým rizikom vzniku ochorenia v neskoršom živote. Prenášačstvo recesívnych mutácií u oboch partnerov, alebo dominantných mutácií (manifestujúcich sa po reprodukčnom období) u jedného z partnerov, predstavuje výrazne zvýšené riziko ochorenia pre ich potomkov (25% resp. 50%).

Stanovenie kauzálnych patogénnych mutácií pre monogénové choroby umožní kvalifikovanú genetickú konzultáciu so stanovením individuálnej aj rodinnej prognózy. Umožní plánovanie potomstva aj v rodinách s vysokým rizikom rekurencie ochorenia. Zvýši sa pravdepodobnosť, že zdravé deti budú mať aj partneri, ktorí sa v súčasnosti kvôli riziku rekurencie zriekajú potomstva.

Náklady verejného zdravotníctva sa znížia o výdavky na zbytočné, necielené, opakované a nešpecifické diagnostické a terapeutické úkony.

Postupne sa štatisticky nasýti poznanie populačnej incidencie veľkého množstva mendelovsky dedičných chorôb, čo umožní genetický novorodenecký skríning najčastejších, najzáväznejších a predovšetkým liečiteľných mendelovsky dedičných chorôb.

Uvedený doporučený postup stanovuje minimálne indikačné kritériá pre laboratórne vyšetrenie prenášačstva mutácií monogénne dedičných ochorení. Vychádza z príslušných odporúčaní Európskej spoločnosti lekárskej genetiky – ESHG (1), Koncepcie zdravotnej starostlivosti v odbore lekárska genetika na Slovensku (zo dňa 12.04.2014, čiastka 21-22, ročník 62), zo Zásad genetického testovania (prijatých Výborom SSLG SLS 02.03.2012, www.sslg.sk) a odporúčaní American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG (2) a American College of Obstetricians and Gynocologists – ACOG (3) pre skríning prenášačstva genetických ochorení, zohľadňujúc súčasné poznatky vedy ako aj efektívne čerpanie prostriedkov verejného zdravotného poistenia.

INDIKAČNÉ KRITÉRIÁ

Testovanie prenášačstva genetických chorôb indikuje klinický genetik a považuje sa za medicínsky potrebné, ak je splnené jedno z týchto kritérií:

  1. RECESÍVNE DEDIČNÉ OCHORENIA:
  2. Rodičia detí postihnutých recesívnou chorobou na potvrdenie správnosti DNA diagnostiky, na vylúčenie mutácií de novo (resp. nonpaternity/nonmaternity) 1. línia vyšetrenia – cielená analýza rodinne špecifickej mutácie identifikovanej u postihnutého potomka
  3. Pokrvne príbuzné osoby pacienta (1- alebo 2-stupňový príbuzní), postihnutého recesívnou chorobou alebo s rizikom prenášačstva vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

2.1. línia vyšetrenia – cielená analýza rodinne špecifickej mutácie identifikovanej u postihnutého príbuzného.

2.2. línia vyšetrenia – ak mutácia/mutácie u príbuzného pacienta nie sú známe alebo pacient nie je dostupný, vyšetruje sa panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.

2.3. línia vyšetrenia – ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje sekvenovanie celého príslušného génu.

  1. Pokrvne príbuzné osoby (1- alebo 2-stupňový príbuzní) s osobou, s potvrdeným prenášačstvom recesívnej mutácie alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

3.1. línia vyšetrenia – cielená mutačná analýza identifikovanej rodinne špecifickej mutácie v príslušnom géne.

  1. Partner osoby s potvrdeným prenášačstvom recesívnej mutácie.

Ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje sekvenovanie celého príslušného génu a vyšetrenie veľkých génových prestavieb (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).

  1. Anonymný darca gamét – nezahŕňa samodarcov

Genetické vyšetrenie darcov gamét je spracované v Metodickom odporúčaní SSLG infertilita a darcovstvo pohlavných buniek.

  1. Konsangvinita – príbuzenský vzťah partnerov s rizikom vyšším ako 1/64 (do úrovne príbuzenského vzťahu bratranec – sesternica druhého stupňa, R = 1/32), stanoveným na základe analýzy rodokmeňa.

6.1. krok vyšetrenia – primárne vyšetrenie jedného z partnerov, v prípade pozitivity vyšetrenia, následne vyšetrenie druhého z partnerov. Všeobecne pre monogénne dedičné recesívne ochorenia, u ktorých je frekvencia prenášačstva v populácii väčšia ako 1:50.

6.1.1. Väčšinová populácia

6.1.1.1. Cystická fibróza (CF) – frekvencia prenášačov cca 1 : 30 – vyšetrenie panelu minimálne 50 najčastejších mutácií CFTR génu

6.1.1.2. Spinálna muskulárna atrofia (SMA) – frekvencia prenášačov cca 1 : 40 – vyšetrenie počtu kópií génov SMN1, SMN2

6.1.1.3. Nesyndrómová hluchota (NSHL) – frekvencia prenášačov cca 1 : 27 – komplexná mutačná analýza génu GJB2

6.1.2. Rómska populácia

6.1.2.1. Fenylketonúria (PKU) – frekvencia prenášačov cca 1 : 17 – cielené vyšetrenie mutácie p.R252W v géne PAH

6.1.2.2. Spinálna muskulárna atrofia (SMA) – frekvencia prenášačov cca 1 : 40 – vyšetrenie počtu kópií génov SMN1, SMN2

6.1.2.3. Primárny kongenitálny glaukóm – frekvencia prenášačov cca 1 : 19 - cielená mutačná analýza mutácie p.E387K v géne CYP1B1 (1 exón) 4. Nesyndrómová hluchota (NSHL) – frekvencia prenášačov cca 1 : 30

6.1.2.4. Hypomyelinizačná leukodystrofia typu 14 - frekvencia prenášačov cca > 1 : 30 - cielené vyšetrenie mutácie c.-273_-271delTCA v géne UFM1 )

6.1.2.5. Beta manozidóza – frekvencia prenášačov cca 1:27 - cielené vyšetrenie mutácie c.2158-2A>G v géne MANBA.

6.1.2.6. Pontocerebelárna hypoplázia typ 1B - frekvencia prenášačov cca 1:22 cielené vyšetrenie mutácie c.92G>C, p.Gly31Ala v géne EXOSC3.

6.1.3. 1. línia vyšetrenia - komplexná mutačná analýza génu GJB2

6.1.4. 2. línia vyšetrenia - ak analýza neodhalí mutáciu, cielená mutačná analýza mutácie IVS4+2T>C v géne MARVELD2 (1 exón)

6.2. krok vyšetrenia – cielené vyšetrenie druhého z partnerov na prítomnosť príslušnej mutácie, identifikovanej primárnym vyšetrením prvého partnera. V prípade negatívneho vyšetrenia platí:

6.2.1. 1. línia vyšetrenia – panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.

6.2.2. 2. línia vyšetrenia – ak pre ochorenie nie je k dispozícii panel najčastejších mutácií so záchytnosťou minimálne 90%, alebo tento panel neodhalil žiadnu mutáciu, tak nasleduje komplexná mutačná analýza príslušného génu

  1. DOMINANTNE DEDIČNÉ CHOROBY S NÁSTUPOM OCHORENIA PO

REPRODUKČNOM VEKU (alebo pacient je dlho asymptomatický a existuje účinná terapia/prevencia pri záchyte v asymptomatickom období):

  1. krok vyšetrenia – ak je známa mutácia u pacienta Cielená mutačná analýza u pokrvne príbuznej osoby pacienta (1- alebo 2- stupňových), postihnutého dominantne dedičnou chorobou, alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa (napr. Huntingtonova choroba, Fragilný X, Polycystické obličky, Spinocerebelárne ataxie, Myotonické dystrofie a iné).
  2. krok vyšetrenia – ak mutácia u pacienta nie je známa, ale klinická dg. je jednoznačná a riziko príbuzného na základe analýzy rodokmeňa je vyššie ako 1/64:
  3. línia vyšetrenia – mutácia resp. panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.
  4. línia vyšetrenia – sekvenovanie celého príslušného génu alebo vyšetrenie veľkých génových prestavieb, príp. expanzií (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).
  5. DOMINANTNE DEDIČNÉ CHOROBY S NÁSTUPOM OCHORENIA PRED UKONČENÍM REPRODUKCIE

Vyšetrenie primárne začína od postihnutej osoby, následne pokračuje vyhľadávaním asymptomatických príbuzných resp. detí, a to individuálne s ohľadom na rizikový vek a benefit z genetického testovania.

  1. krok vyšetrenia – ak je známa mutácia u pacienta Cielená mutačná analýza u pokrvne príbuznej osoby pacienta (1- alebo 2- stupňových), postihnutého dominantne dedičnou chorobou, alebo s rizikom vyšším ako 1/64, stanoveným na základe analýzy rodokmeňa (napr. Huntingtonova choroba, Fragilný X, Polycystické obličky, Spinocerebelárne ataxie, Myotonické dystrofie a iné).
  2. krok vyšetrenia – ak mutácia u pacienta nie je známa, ale klinická dg. je jednoznačná a riziko príbuzného na základe analýzy rodokmeňa je vyššie ako 1/64:
  3. línia vyšetrenia – mutácia resp. panel najčastejších mutácií pre príslušné ochorenie so záchytnosťou minimálne 90%.
  4. línia vyšetrenia – sekvenovanie celého príslušného génu alebo vyšetrenie veľkých génových prestavieb, príp. expanzií (v zmysle aktuálnych diagnostických poznatkov pre dané ochorenie).

Zoznam skratiek:

CF cystická fibróza

CFTR gén cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CYP1B1 gén cytochrome P450 family 1 subfamily B member 1

GJB2 gén gap junction protein beta 2

NSHL nesyndrómová hereditárna hluchota

SMA spinálna muskulárna atrofia

SMN1 gén survival of motor neuron 1

SMN2 gén survival of motor neuron 2

PAH gén phenylalanine hydroxylase

PKU fenyketonúria

Použitá literatúra:

  1. J.C. Harper et al. on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology and European Society of Human Genetics: Recent developments in genetics and medically assisted reproduction: from research to clinical applications. European Journal of Human Genetics, 26:12–33, 2018
  2. Wayne W. Grody, et al.: ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening, Genetics in medicine, Volume 15, Number 6, June 2013
  3. ACOG Committee on Genetics, Carrier screening for genetic conditions, Opinion No. 691, Obstet Gynecol, 129e41-55, 2017,
  4. Plášilová, M., Stoilov, I., Sarfarazi, M., Kádasi, Ľ., Feráková, E., Ferák, V.: Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma. J. Med. Genet., 36/4:290-294, 1999
  5. Minárik, G., Ferák, V., Feráková, E., Ficek, A., Poláková, H., Kádasi, Ľ.: High frequency of GJB2 mutation W24X among Slovak Gypsy patients with non-syndromic hearing loss (NSHL).

Gen. Physiol. Biophys., 22/4:549-556, 2003

  1. Polák, E. et al.: Phenylalanine hydroxylase deficiency in the Slovak population: Genotype-phenotype correlations and genotype-based predictions of BH4-responsiveness. Gene, 526:347-355, 2013
  2. Kádaši, Ľ., Radvánszky, J. a kol. Časté monogénne dedičné ochorenia na Slovensku., VEDA, Bratislava 2014, ISBN 978-80-224-1363-3, 655 str.
  3. Masindova, I., et al.: MARVELD2 (DFNB49) Mutations in the Hearing Impaired Central European Roma Population - Prevalence, Clinical Impact and the Common Origin. PLOS ONE, 10(4), Article Number: e0124232, 2015,
  4. Soltysova, A., Tarova Tothova, E., Ficek, A., Baldovic, M., Polakova, H., Kayserova, HG., Kadasi, L.: Comprehensive genetic study of cystic fibrosis in Slovak patients in 25 years of genetic diagnosis. Clin. Respir. J., 12(3):1197-1206, 2018
  5. Hamilton et al. UFM1 founder mutation in the Roma population causes recessive variant of H-ABC. Neurology® 2017;89:1821–1828.
  6. Safka Brozkova et al. Homozygous EXOSC3 mutation c.92G→C, p.G31A is a founder mutation causing severe pontocerebellar hypoplasia type 1 among the Czech Roma. Orphanet J Rare Dis. 2020;15:222.
  7. Schwabova J et al. Homozygous EXOSC3 mutation c.92G→C, p.G31A is a founder mutation causing severe pontocerebellar hypoplasia type 1 among the Czech Roma. J Neurogenet. 27:4, 163-169.

Spracoval: prof. RNDr. Ľudevít Kádaši, DrSc., MUDr. Alica Valachová, MUDr. Mária Giertlová, PhD.

Konzultácia a oponentúra: Výbor SSLG

Schválil, dňa: 16.3.2022

Výbor SSLG , Hlavný odborník MZ SR MUDr. František Cisárik, CSc.

 

Prevezmite si verziu vo formáte PDF